Dějová linie Mafia 2 se točí o dramatickém vzestupu Vito Scaletta, syna Sicilských imigrantů. Vito se přidá do mafiánské rodiny. Příběh začíná tím, že se Vito vrací z 2. Světové války domů. Vito se přidal do armády spojených států aby se vyhnul vězení, do kterého byl poslán za loupež. Po návratu se společně se svým starým přítelem Joe Barbarem dá na zločinecký život. Do jejich kriminální kariéry je ještě zapleten automechanik Mikey.
Mafia 2 obsahuje 2 hodiny in-game videí. Původní hra měla 400 stránkový scénář zatím co Mafia 2 má scénář o rozsahu 700 stránek. Podle Daniela Vávry, autora původní hry i pokračování, je Mafia 2 oproti prvnímu dílu odvážnější a reálnější a je více založena na skutečnosti.
Zákony, včetně dopravních předpisů, musí být dodržovány. Policie v Mafia 2 však již není tak důsledná při pronásledování zločince ve srovnání s původní hrou.

Postřehy ze hry:

- Hráč může ve hře číst noviny a dozvědět se tak o událostech, které se staly mezi 40. a 50. lety 20. století.

- Herní svět Mafie 2 se rozprostírá na ploše 26 km2, včetně přilehlé přírody. Mapa je hráči již od počátku hry kompletně přístupná.

- Modely aut se mění podle toho, v jaké době se právě nacházíte. Auta zde hrají důležitou roli.

- Na rozdíl od Mafie 1, ve které jste se nejdříve museli naučit auto ukradnout a teprve pak jste se v něm mohli prohánět, budete moci v Mafia 2 řídit všechna auta hned od začátku hry.

- Fiktivní město Empire City, které je navrženo podle New Yorku a San Francisca, bude obsahovat dominanty jako Brooklynský most (Brooklyn Bridge) nebo třeba Empire State Building. Tramvajová doprava by měla zůstat zachována.

- Hráč Mafia 2 si může koupit tzv. „Savehouses“, ve kterých může skladovat různé předměty nebo jej používat jako svůj domov.

- V restauracích si budete moci koupit hamburgery, sendviče ale i různé nápoje a kávu a doplnit si tak ztracené zdraví.

- Auta v Mafia 2 můžete tunit v Empire Automobile Shopu. Svoji káru si můžete nechat přestříkat, změnit její interiér, atd. Jistě skvělá zpráva pro tuning maniaky
- Auta se dají poničit, zašpinit ale i vybouchnout. Zašpiněné auto lze vyčistit v myčce. Autu také může dojít benzín, proto je nezbytně nutné pravidelně doplňovat šťávu v jedné z mnoha benzínek, které jsou rozmístěné po celém Empire City.

- Obyvatelé Empire City budou kouřit, číst noviny, čekat na autobus, zatímco bezdomovci si budou hledat jídlo mezi odpadky a jiným nepořádkem.

- Systém checkpointů projde v Mafia 2 velkými změnami.

- V tělocvičnách a posilovnách se můžete učit nová komba a bojové styly.

- Kufr u auta lze otevřít a převážet v něm zbraně a mrtvoly. Kapotu auta lze také otevřít a manipulovat zde s nastavením auta. Můžete tak například zablokovat brzdy nebo provést jinou lumpárnu.